Apertando um interruptor e tornando o câncer próprio

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Pesquisadores de Stanford desenvolveram uma estranha nova molécula que poderia levar a medicamentos que armam genes e fazem com que os cânceres trabalhem contra si mesmos.

Por Gina Kolata

Dentro de cada câncer existem moléculas que estimulam um crescimento mortal e incontrolável. E se os cientistas conseguissem ligar essas moléculas a outras que fizessem as células se autodestruírem? Poderiam os próprios impulsionadores da sobrevivência de um câncer ativar o programa para sua destruição?

Essa ideia surgiu como uma epifania para o Dr. Gerald Crabtree, biólogo do desenvolvimento em Stanford, há alguns anos, durante uma caminhada pelas sequoias perto de sua casa nas montanhas de Santa Cruz.

“Corri para casa”, disse ele, entusiasmado com a ideia e planejando maneiras de fazê-la funcionar.

Agora, em um artigo publicado quarta-feira na revista Nature, o Dr. Crabtree, fundador da Shenandoah Therapeutics, que está desenvolvendo medicamentos contra o câncer, junto com Nathanael S. Gray, professor de biologia química e de sistemas em Stanford, e seus colegas relatam que eles fizeram o que ele imaginou naquela caminhada. Embora o conceito esteja muito longe de ser um medicamento que possa ser administrado a pacientes com câncer, poderá ser um alvo para desenvolvedores de medicamentos no futuro.

“É muito legal”, disse Jason Gestwicki, professor de química farmacêutica na Universidade da Califórnia, em São Francisco. “Isso transforma algo que a célula cancerosa precisa para permanecer viva em algo que a mata, como transformar sua vitamina em veneno.”

“Esta é uma forma potencialmente nova de virar o câncer contra si mesmo”, disse o Dr. Louis Staudt, diretor do Centro de Genômica do Câncer do Instituto Nacional do Câncer. Dr. Staudt escreveu um editorial para acompanhar o artigo do Dr. Crabtree.

Assim que o tratamento estiver mais desenvolvido, ele acrescentou: “Eu adoraria testá-lo em um ensaio clínico com nossos pacientes que esgotaram todas as outras opções”.

Em experimentos de laboratório com células de um câncer no sangue, o linfoma difuso de grandes células B, os pesquisadores projetaram e construíram moléculas que ligavam duas proteínas: BCL6, uma proteína mutante da qual o câncer depende para crescer agressivamente e sobreviver, e uma proteína celular normal. que ativa quaisquer genes dos quais se aproxima.

A nova construção, uma molécula em forma de haltere, é diferente de tudo visto na natureza. BCL6, em uma extremidade do haltere, guia a molécula em direção aos genes de morte celular que fazem parte do DNA de cada célula e são usados ​​para eliminar células que não são mais necessárias. Mas quando uma pessoa tem linfoma difuso de grandes células B, o BCL6 desativou esses genes de morte celular, tornando as células essencialmente imortais.

Quando o haltere, guiado pelo BCL6, chega perto dos genes de morte celular, a proteína normal na extremidade do haltere arma esses genes de morte. Ao contrário de outros processos na célula que podem ser revertidos, a ativação dos genes de morte celular é irreversível.

A nova abordagem poderia ser uma melhoria em relação à difícil tarefa de usar medicamentos para bloquear todas as moléculas BCL6. Com as moléculas em forma de haltere, é suficiente religar apenas uma porção das moléculas BCL6 para matar as células.

O conceito poderia funcionar potencialmente para metade de todos os tipos de câncer, que apresentam mutações conhecidas que resultam em proteínas que impulsionam o crescimento, disse o Dr. Crabtree. E como o tratamento depende de proteínas mutantes produzidas pelas células cancerígenas, pode ser extremamente específico, poupando as células saudáveis.

Dr. Crabtree explicou as duas áreas de descoberta que tornaram o trabalho possível. Uma delas é a descoberta de “genes condutores” – várias centenas de genes que, quando sofrem mutação, impulsionam a propagação do cancro.

A segunda é a descoberta de vias de morte nas células. Essas vias, disse Crabtree, “são usadas para eliminar células que se tornaram desonestas por uma razão ou outra” – 60 bilhões de células em cada indivíduo todos os dias.

A missão era fazer com que as vias que impulsionam o crescimento das células cancerígenas se comunicassem com vias silenciadas que conduzem à morte celular, algo que normalmente não fariam.

Quando a molécula híbrida chegou ao DNA das células, ela não apenas ativou genes de morte celular, mas também fez mais. BCL6 guiou o híbrido para outros genes que o câncer havia silenciado. O híbrido ativou novamente esses genes, criando um caos interno na célula.